Ergothioneine, un cavall fosc en el món anti-envelliment 

L'ergotioneïna (EGT) va ser aïllada per primera vegada dels fongs de l'ergot pel científic Charles Tanret l'any 1909, d'aquí el seu nom. És un derivat d'aminoàcids d'origen natural àmpliament distribuït en fongs, algunes plantes i animals. En la dieta humana, els bolets, els cereals i certs mariscs són les seves fonts principals. Amb una investigació en profunditat de la ciència moderna, els efectes notables de l'ergotioneïna han sortit a la llum gradualment.

Principis i mecanismes d'acció antienvelliment

Doble efecte antioxidant

Eliminació directa de radicals lliures: EGT pot neutralitzar ràpidament diverses espècies reactives d'oxigen (ROS) i espècies reactives de nitrogen (RNS), incloent l'anió superòxid (O₂⁻), el peròxid d'hidrogen (H₂O₂), els radicals hidroxil (·OH) i l'oxigen singlet (¹O₂). Aquest efecte d'eliminació directa s'ha verificat completament en experiments in vitro.

Avantatges comparatius

Regulació del sistema de defensa antioxidant: L'EGT regula l'expressió de gens antioxidants aigües avall (com ara HO-1, NQO1, SOD i CAT) activant la via de senyalització KEAP1-NRF2. La translocació nuclear de NRF2 està regulada per les vies de senyalització PI3K/AKT i PKC, i EGT pot promoure l'alliberament i la translocació nuclear de NRF2 modulant el sensor tiol de KEAP1.

Paper protector en l'estabilitat del genoma

Reducció del dany a l'ADN: EGT inhibeix eficaçment el dany a l'ADN induït per ROS i RNS, especialment en l'ADN mitocondrial (ADNmt). Els estudis han demostrat que les cèl·lules que no tenen transportadors EGT presenten nivells més alts de dany a l'ADN.

Promoció de la reparació de l'ADN: EGT no només absorbeix la radiació ultraviolada (UV), sinó que també promou la reparació de l'ADN després de la irradiació UV, protegint les cèl·lules de la pell del dany fotogràfic.

Regulació de les Modificacions Epigenètiques

Afectació a la síntesi del SAM donant de metil: EGT afecta indirectament la disponibilitat de S-adenosilmetionina (SAM) mitjançant la regulació dels nivells de glutatió (GSH), regulant així l'activitat de les ADN metiltransferases (DNMTs) i les histones metiltransferases (HMTs).

Manteniment de l'homeòstasi dels ions de ferro lliure: EGT manté l'homeòstasi dels ions de ferro lliure mitjançant l'eliminació de ROS, garantint així l'activitat de les desmetilases (com ara TET i JmjC).

Interaccions amb la via de senyalització de Sirtuin:

Regulació de l'expressió SIRT1/SIRT6: l'EGT retarda la senescència de les cèl·lules endotelials i indueix l'apoptosi necrotitzant a les cèl·lules de càncer colorectal mitjançant la regulació de l'expressió de SIRT1 i SIRT6.

Manteniment dels nivells de NAD⁺: EGT millora l'activitat de la sirtuïna regulant l'estat redox cel·lular i mantenint la relació NAD⁺/NADH.

Preparació Mètode

Mètode d'extracció natural:

L'EGT es troba en productes naturals com ara fongs comestibles, ergot, cereals i teixits animals. Els fongs comestibles tenen un alt contingut d'EGT i són una font important d'EGT.

No obstant això, el contingut d'EGT dels productes naturals és generalment molt baix, la qual cosa requereix grans quantitats de matèries primeres per a l'extracció, la qual cosa comporta uns costos d'extracció elevats. A més, problemes com els alts nivells d'impureses i residus de fàrmacs a les matèries primeres limiten l'aplicació industrial dels mètodes d'extracció de productes naturals.

Mètode de síntesi química: La síntesi química tradicional d'EGT utilitza histidina com a material de partida, sintetitzant EGT en solució aquosa a través de múltiples passos que inclouen tiolació, tioprotecció, metilació i desprotecció. Aquest mètode té una llarga ruta sintètica i un baix rendiment. En els darrers anys, els estudis han imitat vies biosintètiques per millorar la síntesi química de l'EGT. Per exemple, Erdelmeier et al. va utilitzar histidina betaïna, cisteïna i àcid mercaptopropiònic com a materials de partida per sintetitzar EGT mitjançant una reacció simplificada d'un sol recipient, evitant la introducció de grups tioprotectors, escurçant la ruta sintètica i millorant el rendiment.

La síntesi química també presenta alguns reptes. Per exemple, la quiralitat del carboni α en el grup carboxil condueix fàcilment a la racemització en condicions àcides o alcalines, cosa que dificulta l'obtenció d'EGT d'alta puresa òptica. A més, les matèries primeres necessàries per a la síntesi química són cares, el material de partida 2-mercaptoimidazol és difícil de preparar i el postprocessament del producte també és un repte. Per tant, els investigadors han d'optimitzar i millorar els mètodes de síntesi química per satisfer les necessitats de la producció industrial a gran escala.

Fermentació microbiana: L'obtenció d'EGT mitjançant biosíntesi té avantatges com ara matèries primeres fàcilment disponibles i un cost relativament baix, i s'ha convertit en el mètode principal per a la preparació d'EGT en els últims anys. A la natura, l'EGT existeix a través de dues vies: la biosíntesi aeròbica i la biosíntesi anaeròbica.

Biosíntesi aeròbica d'EGT

Molts estudis han dilucidat el procés biosintètic de l'EGT. Bàsicament, la via biosintètica aeròbica de l'EGT es pot dividir en vies bacterianes i fúngiques. Seebeck et al. va dilucidar i reconstruir la via biosintètica aeròbica d'EGT in vitro a Mycobacterium smegmatis, identificant cinc gens implicats en la via: EgtA, EgtB, EgtC, EgtD i EgtE. Aquests gens codifiquen la glutamilcisteïna sintasa (EgtA), la oxidasa dependent de Fe2+ (EgtB), la gamma-glutamil transferasa (EgtC), la histidina metiltransferasa (EgtD) dependent de la S-adenosil metionina (SAM) i la piridoxal fosfat depenent de la C.-S E, respectivament En aquest procés, EgtA catalitza la condensació de glutamat i cisteïna per generar γ-glutamilcisteïna; EgtB catalitza l'acoblament oxidatiu en presència d'oxigen i sulfat fèrric, afegint un grup tiol de γ-glutamilcisteïna a la cadena lateral de la histidina betaïna (sintetitzada a partir d'histidina i SAM catalitzada per EgtD); Aleshores, EgtC catalitza la formació posterior de histidina betaïna cisteïna sulfòxid; finalment, EgtE catalitza l'eliminació de piruvat i amoníac per generar EGT.

A la via biosintètica dels fongs, l'EGT implica principalment dos gens de la sintasa, Egt1 i Egt2. Bello et al. va identificar una sintasa específica, NcEgt1, a *Neurospora crassa*, que conté dominis similars als dels EgtB i EgtD de *Mycobacterium smegmatis*. Egt1 participa en una reacció catalítica de dos passos: primer, catalitza la conversió d'histidina a histidina betaïna, i després catalitza la combinació d'histidina betaïna i cisteïna per formar histidina betaïna cisteïna sulfòxid. De manera similar a EgtE, Egt2 catalitza la formació d'EGT a partir de la histidina, la betaïna i el sulfòxid de cisteïna. Com es mostra a la figura, com que només hi intervenen dos enzims, la via biosintètica de l'EGT als fongs és molt més senzilla que la dels bacteris.

Biosíntesi anaeròbica d'EGT

S'ha informat d'una biosíntesi anaeròbica d'EGT en un bacteri de fang estrictament anaeròbic (Chlorobium limicola), on la biosíntesi d'EGT s'aconsegueix mitjançant una reacció de dos passos independent de l'oxigen. Burn et al. va identificar la metiltransferasa (EanA) i la sulfotransferasa (EanB) en aquest bacteri de fang anaeròbic. Tal com es mostra a la figura, EanA catalitza la conversió d'histidina a histidina betaïna i després EanB, en condicions anaeròbiques, transfereix un àtom de sofre a l'anell imidazol de la histidina betaïna per generar EGT. Tot i que la via de biosíntesi anaeròbica és més senzilla, les taxes catalíticas d'EanA i EanB són molt inferiors a les d'EgtD i EgtB a la via de biosíntesi aeròbica. Per tant, la via de biosíntesi aeròbica continua sent el mode dominant de biosíntesi EGT.

Perspectives d'aplicació

L'ergotioneïna posseeix potents propietats antioxidants i anti-envelliment, i té àmplies perspectives d'aplicació a les indústries alimentàries, cosmètiques, aliments funcionals i biofarmacèutica. La seva aplicació en el camp de la bellesa i la cura de la pell és especialment destacada, la qual cosa la converteix en un ingredient important en productes anti-envelliment.

Els seus principals beneficis inclouen:

1. Antioxidant i anti-envelliment: la potent capacitat antioxidant de l'ergotioneïna combat eficaçment els radicals lliures, redueix el dany oxidatiu a les cèl·lules de la pell, retarda l'envelliment de la pell i redueix les arrugues i la flacidesa.
2. Blanqueig i reducció de taques: inhibeix la producció i la deposició de melanina, millora la pigmentació i la opacitat i il·lumina el to de la pell.
3. Antiinflamatori i calmant: redueix la inflamació de la pell, alleuja eficaçment enrogiment i picor, reforça la barrera protectora de la pell i millora la seva resistència.
4. Hidratant i reparador: millora eficaçment la funció de barrera de la pell, millora la hidratació de la pell i afavoreix la reparació i regeneració de la pell danyada.
5. Fotoprotecció i protecció contra els danys UV: la radiació ultraviolada és un dels principals culpables de l'envelliment de la pell. L'ergotioneïna pot reduir els danys a la pell causats per la radiació ultraviolada, protegir la pell del fotoenvelliment i proporcionar una protecció solar eficaç.

Resumir

L'ergotioneïna, amb el seu mecanisme antioxidant únic i una àmplia gamma d'aplicacions, està remodelant la indústria anti-envelliment. Amb els avenços en biologia sintètica i la investigació clínica en profunditat, pot esdevenir un dels ingredients bàsics per retardar l'envelliment i millorar la qualitat de vida. Per als consumidors, triar productes d'ergotioneïna d'alta puresa i formulats científicament pot ser una clau per combatre els efectes del temps.