Ergotioneína, un cabalo escuro no mundo anti-envellecemento 

A ergotioneína (EGT) foi illada por primeira vez dos fungos do cornezuelo de cornezuelo polo científico Charles Tanret en 1909, de aí o seu nome. É un derivado de aminoácidos de orixe natural amplamente distribuído en fungos, algunhas plantas e animais. Na dieta humana, os cogomelos, os grans e certos mariscos son as súas principais fontes. Coa investigación en profundidade da ciencia moderna, os notables efectos da ergotioneína saíron á luz gradualmente.

Principios e mecanismos de acción anti-envellecemento

Dobre efecto antioxidante

Eliminación directa de radicais libres: O EGT pode neutralizar rapidamente varias especies reactivas de osíxeno (ROS) e especies reactivas de nitróxeno (RNS), incluíndo o anión superóxido (O₂⁻), o peróxido de hidróxeno (H₂O₂), os radicais hidroxilo (·OH) e o osíxeno singlete (¹O₂). Este efecto de eliminación directa foi totalmente verificado en experimentos in vitro.

Vantaxes comparativas

Regulación do sistema de defensa antioxidante: O EGT regula a expresión dos xenes antioxidantes posteriores (como HO-1, NQO1, SOD e CAT) activando a vía de sinalización KEAP1-NRF2. A translocación nuclear de NRF2 está regulada polas vías de sinalización PI3K/AKT e PKC, e EGT pode promover a liberación e a translocación nuclear de NRF2 modulando o sensor tiol de KEAP1.

Papel protector na estabilidade do xenoma

Redución do dano no ADN: EGT inhibe eficazmente o dano no ADN inducido por ROS e RNS, especialmente no ADN mitocondrial (ADNmt). Os estudos demostraron que as células que carecen de transportadores EGT presentan maiores niveis de dano no ADN.

Promover a reparación do ADN: o EGT non só absorbe a radiación ultravioleta (UV), senón que tamén promove a reparación do ADN despois da irradiación UV, protexendo as células da pel do fotodano.

Regulación das Modificacións Epixenéticas

Afectando á síntese do SAM doador de metilo: a EGT afecta indirectamente á dispoñibilidade de S-adenosilmetionina (SAM) ao regular os niveis de glutatión (GSH), regulando así a actividade das ADN metiltransferases (DNMTs) e das histonas metiltransferases (HMTs).

Manter a homeostase do ión de ferro libre: EGT mantén a homeostase do ión de ferro libre mediante a eliminación de ROS, garantindo así a actividade das desmetilases (como as TET e JmjC).

Interaccións coa vía de sinalización da Sirtuina:

Regulación positiva da expresión de SIRT1/SIRT6: a EGT atrasa a senescencia das células endoteliais e induce a apoptose necrotizante nas células do cancro colorrectal ao aumentar a expresión de SIRT1 e SIRT6.

Mantemento dos niveis de NAD⁺: o EGT mellora a actividade da sirtuína regulando o estado redox celular e mantendo a relación NAD⁺/NADH.

Preparación Método

Método de extracción natural:

O EGT atópase en produtos naturais como fungos comestibles, ergot, cereais e tecidos animais. Os fungos comestibles teñen un alto contido de EGT e son unha fonte importante de EGT.

Non obstante, o contido de EGT dos produtos naturais é xeralmente moi baixo, polo que se requiren grandes cantidades de materias primas para a súa extracción, o que resulta en altos custos de extracción. Ademais, problemas como os altos niveis de impurezas e residuos de drogas nas materias primas limitan a aplicación industrial dos métodos de extracción de produtos naturais.

Método de síntese química: A síntese química tradicional de EGT usa histidina como material de partida, sintetizando EGT en solución acuosa a través de múltiples pasos, incluíndo tiolación, tioprotección, metilación e desprotección. Este método ten unha longa ruta sintética e baixo rendemento. Nos últimos anos, os estudos imitaron as vías biosintéticas para mellorar a síntese química de EGT. Por exemplo, Erdelmeier et al. usou histidina betaína, cisteína e ácido mercaptopropiónico como materiais de partida para sintetizar EGT mediante unha reacción simplificada dun só recipiente, evitando a introdución de grupos tioprotectores, acurtando a ruta sintética e mellorando o rendemento.

A síntese química tamén presenta algúns retos. Por exemplo, a quiralidade do carbono α no grupo carboxilo conduce facilmente á racemización en condicións ácidas ou alcalinas, o que dificulta a obtención de EGT de alta pureza óptica. Ademais, as materias primas necesarias para a síntese química son caras, o material de partida 2-mercaptoimidazol é difícil de preparar e o post-procesamento do produto tamén é un reto. Polo tanto, os investigadores deben optimizar e mellorar os métodos de síntese química para satisfacer as necesidades da produción industrial a gran escala.

Fermentación microbiana: A obtención de EGT a través da biosíntese ten vantaxes como materias primas dispoñibles e un custo relativamente baixo, e converteuse nos últimos anos no principal método de preparación de EGT. Na natureza, a EGT existe a través de dúas vías: a biosíntese aeróbica e a biosíntese anaerobia.

Biosíntese aeróbica de EGT

Moitos estudos dilucidaron o proceso biosintético de EGT. Basicamente, a vía biosintética aeróbica de EGT pódese dividir en vías bacterianas e fúngicas. Seebeck et al. dilucido e reconstruíu a vía biosintética aeróbica de EGT in vitro en Mycobacterium smegmatis, identificando cinco xenes implicados na vía: EgtA, EgtB, EgtC, EgtD e EgtE. Estes xenes codifican a glutamilcisteína sintase (EgtA), a oxidase dependente de Fe2+ (EgtB), a gamma-glutamil transferase (EgtC), a histidina metiltransferase (EgtD) dependente da S-adenosil metionina (SAM) e a piridoxal fosfato dependente da C-EgtE, respectivamente. Neste proceso, EgtA cataliza a condensación de glutamato e cisteína para xerar γ-glutamilcisteína; EgtB cataliza o acoplamento oxidativo en presenza de osíxeno e sulfato ferroso, engadindo un grupo tiol de γ-glutamilcisteína á cadea lateral da histidina betaína (sintetizada a partir de histidina e SAM catalizada por EgtD); EgtC cataliza entón a formación de histidina betaína cisteína sulfóxido; finalmente, EgtE cataliza a eliminación de piruvato e amoníaco para xerar EGT.

Na vía biosintética dos fungos, a EGT implica principalmente dous xenes da sintasa, Egt1 e Egt2. Bello et al. identificou unha sintase específica, NcEgt1, en *Neurospora crassa*, que contén dominios similares aos dos EgtB e EgtD de *Mycobacterium smegmatis*. Egt1 participa nunha reacción catalítica en dous pasos: primeiro, cataliza a conversión de histidina en histidina betaína e, a continuación, cataliza a combinación de histidina betaína e cisteína para formar histidina betaína cisteína sulfóxido. Do mesmo xeito que EgtE, Egt2 cataliza a formación de EGT a partir de histidina, betaína e sulfóxido de cisteína. Como se mostra na figura, porque só están implicadas dúas encimas, a vía biosintética do EGT nos fungos é moito máis sinxela que a das bacterias.

Biosíntese anaeróbica de EGT

Informeuse dunha biosíntese anaerobia de EGT nunha bacteria de barro estritamente anaerobia (Chlorobium limicola), onde a biosíntese de EGT realízase mediante unha reacción en dous pasos independente do osíxeno. Burn et al. identificou a metiltransferase (EanA) e a sulfotransferase (EanB) nesta bacteria anaerobia do lodo. Como se mostra na figura, EanA cataliza a conversión da histidina en histidina betaína, e despois EanB, en condicións anaeróbicas, transfire un átomo de xofre ao anel de imidazol da histidina betaína para xerar EGT. Aínda que a vía de biosíntese anaerobia é máis sinxela, as taxas catalíticas de EanA e EanB son moito máis baixas que as de EgtD e EgtB na vía de biosíntese aeróbica. Polo tanto, a vía da biosíntese aeróbica segue sendo o modo dominante de biosíntese de EGT.

Perspectivas de aplicación

A ergotioneína posúe poderosas propiedades antioxidantes e anti-envellecemento, e ten amplas perspectivas de aplicación nas industrias alimentaria, cosmética, alimentaria funcional e biofarmacéutica. A súa aplicación no campo da beleza e do coidado da pel é especialmente destacada, polo que é un ingrediente importante nos produtos anti-envellecemento.

Os seus principais beneficios inclúen:

1. Antioxidante e antienvellecemento: a poderosa capacidade antioxidante da ergotioneína combate eficazmente os radicais libres, reduce o dano oxidativo ás células da pel, atrasa o envellecemento da pel e reduce as engurras e a flacidez.
2. Branqueamento e redución de manchas: inhibe a produción e a deposición de melanina, mellora a pigmentación e a opacidade e ilumina o ton da pel.
3. Antiinflamatorio e calmante: reduce a inflamación da pel, alivia eficazmente o vermelhidão e a coceira, fortalece a barreira protectora da pel e mellora a súa resistencia.
4. Hidratante e reparadora: mellora eficazmente a función de barreira da pel, mellora a hidratación da pel e promove a reparación e rexeneración da pel danada.
5. Fotoprotección e protección contra os danos UV: a radiación ultravioleta é un dos principais culpables do envellecemento da pel. A ergotioneína pode reducir o dano cutáneo causado pola radiación ultravioleta, protexer a pel do fotoenvellecemento e proporcionar unha protección solar eficaz.

Resume

A ergotioneína, co seu mecanismo antioxidante único e unha ampla gama de aplicacións, está a remodelar a industria anti-envellecemento. Con avances en bioloxía sintética e investigación clínica en profundidade, pode converterse nun dos ingredientes fundamentais para atrasar o envellecemento e mellorar a calidade de vida. Para os consumidores, elixir produtos de ergotioneína de alta pureza e formulados cientificamente pode ser unha clave para combater os efectos do tempo.