Ergothioneine, egy sötét ló az öregedésgátló világban 

Az ergotionint (EGT) először Charles Tanret tudós izolálta ergot gombákból 1909-ben, innen ered a neve is. Ez egy természetesen előforduló aminosav-származék, amely széles körben elterjedt gombákban, egyes növényekben és állatokban. Az emberi táplálkozásban a gomba, a gabonafélék és bizonyos tenger gyümölcsei a fő forrásai. A modern tudomány mélyreható kutatása révén az ergothionein figyelemre méltó hatásai fokozatosan napvilágra kerültek.

Öregedésgátló elvek és hatásmechanizmusok

Kettős antioxidáns hatás

A szabad gyökök közvetlen megkötése: Az EGT gyorsan semlegesítheti a különféle reaktív oxigéngyököket (ROS) és reaktív nitrogénfajokat (RNS), beleértve a szuperoxid-aniont (O2⁻), a hidrogén-peroxidot (H2O2), a hidroxilgyököket (·OH) és a szingulett oxigént (¹O2). Ezt a közvetlen tisztító hatást in vitro kísérletekben teljes mértékben igazolták.

Összehasonlító előnyök

Az antioxidáns védelmi rendszer szabályozása: Az EGT a KEAP1-NRF2 jelátviteli útvonal aktiválásával fokozza a downstream antioxidáns gének (mint például a HO-1, NQO1, SOD és CAT) expresszióját. Az NRF2 nukleáris transzlokációját a PI3K/AKT és PKC jelátviteli útvonalak szabályozzák, az EGT pedig elősegítheti az NRF2 felszabadulását és nukleáris transzlokációját a KEAP1 tiolszenzorának modulálásával.

Védő szerep a genom stabilitásában

A DNS-károsodás csökkentése: Az EGT hatékonyan gátolja a ROS- és RNS-indukált DNS-károsodást, különösen a mitokondriális DNS-ben (mtDNS). Tanulmányok kimutatták, hogy az EGT transzportereket nem tartalmazó sejtek magasabb szintű DNS-károsodást mutatnak.

A DNS-javítás elősegítése: Az EGT nemcsak elnyeli az ultraibolya (UV) sugárzást, hanem elősegíti a DNS-javítást is UV-sugárzás után, megvédve a bőrsejteket a fénykárosodástól.

Az epigenetikai módosítások szabályozása

A metildonor SAM szintézisének befolyásolása: Az EGT közvetve befolyásolja az S-adenozil-metionin (SAM) elérhetőségét a glutation (GSH) szintjének szabályozásával, ezáltal szabályozva a DNS-metil-transzferázok (DNMT-k) és a hiszton-metil-transzferázok (HMT-k) aktivitását.

A szabad vasion-homeosztázis fenntartása: Az EGT fenntartja a szabad vasion-homeosztázist a ROS megkötésével, így biztosítja a demetilázok (mint például a TET-ek és a JmjC) aktivitását.

Kölcsönhatások a Sirtuin jelátviteli útvonallal:

A SIRT1/SIRT6 expressziójának felszabályozása: Az EGT késlelteti az endothelsejtek öregedését és nekrotizáló apoptózist indukál a vastag- és végbélrák sejtekben a SIRT1 és SIRT6 expressziójának fokozásával.

A NAD⁺ szint fenntartása: Az EGT fokozza a Sirtuin aktivitását a sejt redox állapotának szabályozásával és a NAD⁺/NADH arány fenntartásával.

Előkészítés Method

Természetes extrakciós módszer:

Az EGT megtalálható természetes termékekben, például ehető gombákban, anyarozsban, gabonafélékben és állati szövetekben. Az ehető gombák magas EGT-tartalommal rendelkeznek, és az EGT fontos forrásai.

A természetes termékek EGT-tartalma azonban általában nagyon alacsony, a kitermeléshez nagy mennyiségű nyersanyagra van szükség, ami magas kitermelési költségeket eredményez. Ezenkívül az olyan problémák, mint a szennyeződések és a gyógyszermaradványok magas szintje a nyersanyagokban, korlátozzák a természetes termékek extrakciós módszereinek ipari alkalmazását.

Kémiai szintézis módszer: Az EGT hagyományos kémiai szintézise hisztidint használ kiindulási anyagként, az EGT-t vizes oldatban szintetizálja több lépésben, beleértve a tiolálást, a tiovédelmet, a metilezést és a védőcsoport eltávolítását. Ennek a módszernek hosszú a szintetikus útja és alacsony a hozama. Az elmúlt években tanulmányok utánozták a bioszintetikus utakat az EGT kémiai szintézisének javítására. Például Erdelmeier et al. hisztidin-betaint, ciszteint és merkaptopropionsavat használtak kiindulási anyagként az EGT-szintetizáláshoz egyszerűsített egyedényes reakcióval, elkerülve a tiovédő csoportok bejutását, lerövidítve a szintetikus utat és javítva a hozamot.

A kémiai szintézis bizonyos kihívásokat is jelent. Például a karboxilcsoportban lévő α-szén kiralitása savas vagy lúgos körülmények között könnyen racemizálódáshoz vezet, ami megnehezíti a nagy optikai tisztaságú EGT előállítását. Továbbá a kémiai szintézishez szükséges alapanyagok drágák, a kiindulási anyag, a 2-merkaptoimidazol nehezen előállítható, és a termék utófeldolgozása is kihívást jelent. Ezért a kutatóknak optimalizálniuk és javítaniuk kell a kémiai szintézis módszereit, hogy megfeleljenek a nagyüzemi ipari termelés igényeinek.

Mikrobiális fermentáció: Az EGT bioszintézis útján történő kinyerésének olyan előnyei vannak, mint például a könnyen hozzáférhető nyersanyagok és a viszonylag alacsony költség, és az utóbbi években az EGT-készítés fő módszerévé vált. A természetben az EGT két úton létezik: aerob bioszintézis és anaerob bioszintézis útján.

Az EGT aerob bioszintézise

Számos tanulmány tisztázza az EGT bioszintetikus folyamatát. Az EGT aerob bioszintetikus útja alapvetően bakteriális és gombás útvonalakra osztható. Seebeck et al. feltárta és rekonstruálta az EGT aerob bioszintetikus útját in vitro Mycobacterium smegmatisban, azonosítva öt, az útvonalban részt vevő gént: EgtA, EgtB, EgtC, EgtD és EgtE. Ezek a gének a glutamil-cisztein-szintázt (EgtA), a Fe2+-függő oxidázt (EgtB), a gamma-glutamil-transzferázt (EgtC), az S-adenozil-metionin- (SAM)-függő hisztidin-metiltranszferázt (EgtD) és a C-S-piridoxál-foszfát-dependens (EgtE-dependens) gének kódolják. Ebben a folyamatban az EgtA katalizálja a glutamát és a cisztein kondenzációját, hogy γ-glutamilciszteint hozzon létre; Az EgtB katalizálja az oxidatív kapcsolást oxigén és vas(II)-szulfát jelenlétében, és a γ-glutamilciszteinből származó tiolcsoportot ad a hisztidin-betain oldalláncához (hisztidinből és EgtD által katalizált SAM-ból szintetizálva); Az EgtC ezután katalizálja a hisztidin-betain cisztein-szulfoxid további képződését; végül az EgtE katalizálja a piruvát és az ammónia eltávolítását, hogy EGT-t hozzon létre.

A gomba bioszintetikus útvonalában az EGT főként két szintáz gént, az Egt1-et és az Egt2-t foglal magában. Bello és mtsai. azonosított egy specifikus szintázt, az NcEgt1-et a *Neurospora crassa*-ban, amely a *Mycobacterium smegmatis* EgtB és EgtD doménjeihez hasonló doméneket tartalmaz. Az Egt1 egy kétlépcsős katalitikus reakcióban vesz részt: először katalizálja a hisztidin átalakulását hisztidin-betainná, majd a hisztidin-betain és a cisztein kombinációját katalizálja, hisztidin-betain cisztein-szulfoxidot képezve. Az EgtE-hez hasonlóan az Egt2 katalizálja az EGT képződését hisztidinből, betainból és cisztein-szulfoxidból. Ahogy az ábrán is látható, mivel csak két enzim vesz részt, az EGT bioszintetikus útja gombákban sokkal egyszerűbb, mint a baktériumokban.

Az EGT anaerob bioszintézise

Az EGT anaerob bioszintéziséről számoltak be egy szigorúan anaerob iszapbaktériumban (Chlorobium limicola), ahol az EGT bioszintézise kétlépéses, oxigéntől független reakción keresztül megy végbe. Burn et al. metiltranszferázt (EanA) és szulfotranszferázt (EanB) azonosított ebben az anaerob iszapbaktériumban. Amint az ábrán látható, az EanA katalizálja a hisztidin hisztidin-betainná történő átalakulását, majd az EanB anaerob körülmények között egy kénatomot visz át a hisztidin-betain imidazolgyűrűjébe, hogy EGT-t hozzon létre. Bár az anaerob bioszintézis útja egyszerűbb, az EanA és EanB katalitikus sebessége sokkal alacsonyabb, mint az EgtD és az EgtB az aerob bioszintézis útvonalon. Ezért az aerob bioszintézis útvonal marad az EGT bioszintézis domináns módja.

Pályázati kilátások

Az ergotionein erős antioxidáns és öregedésgátló tulajdonságokkal rendelkezik, és széles körben alkalmazható az élelmiszeriparban, a kozmetikumokban, a funkcionális élelmiszeriparban és a biogyógyszeriparban. Alkalmazása a szépség- és bőrápolás területén különösen kiemelkedő, így az öregedésgátló termékek fontos összetevője.

Fő előnyei a következők:

1. Antioxidáns és öregedésgátló: Az ergothioneine erőteljes antioxidáns képessége hatékonyan küzd a szabad gyökök ellen, csökkenti a bőrsejtek oxidatív károsodását, késlelteti a bőr öregedését, valamint csökkenti a ráncokat és a megereszkedést.
2. Fehérítés és foltok csökkentése: gátolja a melanin termelését és lerakódását, javítja a pigmentációt és a fakóságot, valamint világosabbá teszi a bőr tónusát.
3. Gyulladáscsökkentő és nyugtató: Csökkenti a bőrgyulladást, hatékonyan enyhíti a bőrpírt és a viszketést, erősíti a bőr védőgátját és növeli annak ellenálló képességét.
4. Hidratálás és helyreállító: Hatékonyan javítja a bőr barrier funkcióját, fokozza a bőr hidratáltságát, valamint elősegíti a sérült bőr helyreállítását és regenerálódását.
5. Fényvédelem és UV-sugárzás elleni védelem: Az ultraibolya sugárzás a bőröregedés egyik fő okozója. Az ergotionein csökkentheti az ultraibolya sugárzás okozta bőrkárosodást, megvédheti a bőrt a fényöregedéstől, és hatékony fényvédelmet biztosít.

Összefoglalni

Az ergothioneine egyedülálló antioxidáns mechanizmusával és széles körű alkalmazási lehetőségeivel átformálja az öregedésgátló ipart. A szintetikus biológia terén elért áttöréseknek és a mélyreható klinikai kutatásoknak köszönhetően az öregedés késleltetésének és az életminőség javításának egyik alapvető összetevőjévé válhat. A fogyasztók számára a nagy tisztaságú, tudományosan összeállított ergothionein termékek választása kulcsfontosságú lehet az idő hatásai elleni küzdelemben.