Ergotioneina, czarny koń w świecie przeciwdziałającym starzeniu się 

Ergotioneina (EGT) została po raz pierwszy wyizolowana z grzybów sporyszu przez naukowca Charlesa Tanreta w 1909 roku i stąd jej nazwa. Jest to naturalnie występująca pochodna aminokwasu, szeroko rozpowszechniona w grzybach, niektórych roślinach i zwierzętach. W diecie człowieka jego głównymi źródłami są grzyby, zboża i niektóre owoce morza. Dzięki dogłębnym badaniom współczesnej nauki, niezwykłe działanie ergotioneiny stopniowo wychodzi na jaw.

Zasady i mechanizmy działania przeciwstarzeniowego

Podwójne działanie antyoksydacyjne

Bezpośrednie usuwanie wolnych rodników: EGT może szybko neutralizować różne reaktywne formy tlenu (ROS) i reaktywne formy azotu (RNS), w tym anion ponadtlenkowy (O₂⁻), nadtlenek wodoru (H₂O₂), rodniki hydroksylowe (·OH) i tlen singletowy (¹O₂). Ten bezpośredni efekt wymiatania został w pełni zweryfikowany w eksperymentach in vitro.

Zalety porównawcze

Regulacja systemu obrony antyoksydacyjnej: EGT zwiększa ekspresję dalszych genów antyoksydacyjnych (takich jak HO-1, NQO1, SOD i CAT) poprzez aktywację szlaku sygnalizacyjnego KEAP1-NRF2. Translokacja jądrowa NRF2 jest regulowana przez szlaki sygnałowe PI3K/AKT i PKC, a EGT może promować uwalnianie i translokację jądrową NRF2 poprzez modulowanie czujnika tiolowego KEAP1.

Rola ochronna w stabilności genomu

Zmniejszanie uszkodzeń DNA: EGT skutecznie hamuje uszkodzenia DNA indukowane przez ROS i RNS, szczególnie w DNA mitochondrialnym (mtDNA). Badania wykazały, że komórki pozbawione transporterów EGT wykazują wyższy poziom uszkodzeń DNA.

Promowanie naprawy DNA: EGT nie tylko pochłania promieniowanie ultrafioletowe (UV), ale także wspomaga naprawę DNA po napromieniowaniu UV, chroniąc komórki skóry przed fotouszkodzeniami.

Regulacja modyfikacji epigenetycznych

Wpływ na syntezę dawcy metylu SAM: EGT pośrednio wpływa na dostępność S-adenozylometioniny (SAM) poprzez regulację poziomu glutationu (GSH), regulując w ten sposób aktywność metylotransferaz DNA (DNMT) i metylotransferaz histonowych (HMT).

Utrzymanie homeostazy wolnych jonów żelaza: EGT utrzymuje homeostazę wolnych jonów żelaza poprzez usuwanie ROS, zapewniając w ten sposób aktywność demetylaz (takich jak TET i JmjC).

Interakcje ze szlakiem sygnalizacyjnym Sirtuiny:

Regulacja w górę ekspresji SIRT1/SIRT6: EGT opóźnia starzenie się komórek śródbłonka i indukuje martwiczą apoptozę w komórkach raka jelita grubego poprzez zwiększenie ekspresji SIRT1 i SIRT6.

Utrzymanie poziomu NAD⁺: EGT zwiększa aktywność Sirtuiny poprzez regulację komórkowego stanu redoks i utrzymanie stosunku NAD⁺/NADH.

Przygotowanie Metoda

Naturalna metoda ekstrakcji:

EGT występuje w produktach naturalnych, takich jak grzyby jadalne, sporysz, zboża i tkanki zwierzęce. Grzyby jadalne mają wysoką zawartość EGT i są ważnym źródłem EGT.

Jednakże zawartość EGT w produktach naturalnych jest na ogół bardzo niska, co wymaga dużych ilości surowców do ekstrakcji, co skutkuje wysokimi kosztami ekstrakcji. Ponadto kwestie takie jak wysoki poziom zanieczyszczeń i pozostałości leków w surowcach ograniczają przemysłowe zastosowanie metod ekstrakcji produktów naturalnych.

Metoda syntezy chemicznej: Tradycyjna synteza chemiczna EGT wykorzystuje histydynę jako materiał wyjściowy, syntetyzując EGT w roztworze wodnym poprzez wiele etapów, w tym tiolację, tioprotekcję, metylację i odbezpieczanie. Ta metoda ma długą drogę syntezy i niską wydajność. W ostatnich latach badania naśladowały szlaki biosyntezy w celu poprawy syntezy chemicznej EGT. Na przykład Erdelmeier i in. zastosował betainę histydynową, cysteinę i kwas merkaptopropionowy jako materiały wyjściowe do syntezy EGT przy użyciu uproszczonej reakcji w jednym naczyniu, unikając wprowadzania grup tioprotekcyjnych, skracając drogę syntezy i poprawiając wydajność.

Synteza chemiczna również stwarza pewne wyzwania. Na przykład chiralność węgla α w grupie karboksylowej łatwo prowadzi do racemizacji w warunkach kwasowych lub zasadowych, co utrudnia uzyskanie EGT o wysokiej czystości optycznej. Ponadto surowce wymagane do syntezy chemicznej są drogie, materiał wyjściowy, 2-merkaptoimidazol, jest trudny do przygotowania, a obróbka końcowa produktu również stanowi wyzwanie. Dlatego badacze muszą zoptymalizować i udoskonalić metody syntezy chemicznej, aby sprostać potrzebom produkcji przemysłowej na dużą skalę.

Fermentacja mikrobiologiczna: Otrzymywanie EGT w drodze biosyntezy ma zalety, takie jak łatwo dostępne surowce i stosunkowo niski koszt, i stało się w ostatnich latach główną metodą wytwarzania EGT. W naturze EGT istnieje na dwa sposoby: biosynteza tlenowa i biosynteza beztlenowa.

Biosynteza tlenowa EGT

Wiele badań wyjaśniło proces biosyntezy EGT. Zasadniczo tlenowy szlak biosyntezy EGT można podzielić na szlaki bakteryjne i grzybicze. Seebecka i in. wyjaśnili i zrekonstruowali tlenowy szlak biosyntezy EGT in vitro u Mycobacterium smegmatis, identyfikując pięć genów zaangażowanych w ten szlak: EgtA, EgtB, EgtC, EgtD i EgtE. Geny te kodują odpowiednio syntazę glutamylocysteiny (EgtA), oksydazę zależną od Fe2+ (EgtB), transferazę gamma-glutamylową (EgtC), metylotransferazę histydynową zależną od S-adenozylometioniny (SAM) (EgtD) i liazę C-S zależną od fosforanu pirydoksalu (EgtE). W tym procesie EgtA katalizuje kondensację glutaminianu i cysteiny w celu wytworzenia γ-glutamylocysteiny; EgtB katalizuje sprzęganie oksydacyjne w obecności tlenu i siarczanu żelazawego, dodając grupę tiolową z γ-glutamylocysteiny do łańcucha bocznego betainy histydyny (syntetyzowanej z histydyny i SAM katalizowanej przez EgtD); EgtC następnie katalizuje dalsze tworzenie sulfotlenku cysteiny histydyny i betainy; wreszcie EgtE katalizuje usuwanie pirogronianu i amoniaku w celu wytworzenia EGT.

Na szlaku biosyntezy grzybów EGT obejmuje głównie dwa geny syntazy, Egt1 i Egt2. Bello i in. zidentyfikowali specyficzną syntazę NcEgt1 w *Neurospora crassa*, która zawiera domeny podobne do domen w EgtB i EgtD *Mycobacterium smegmatis*. Egt1 bierze udział w dwuetapowej reakcji katalitycznej: najpierw katalizuje konwersję histydyny do betainy histydyny, a następnie katalizuje połączenie betainy histydyny i cysteiny, tworząc sulfotlenek cysteiny histydynobetainy. Podobnie jak EgtE, Egt2 katalizuje tworzenie EGT z histydyny, betainy i sulfotlenku cysteiny. Jak pokazano na rysunku, ponieważ zaangażowane są tylko dwa enzymy, szlak biosyntezy EGT u grzybów jest znacznie prostszy niż u bakterii.

Biosynteza beztlenowa EGT

Doniesiono o beztlenowej biosyntezie EGT w ściśle beztlenowej bakterii błotnej (Chlorobium limicola), gdzie biosynteza EGT odbywa się w drodze dwuetapowej reakcji niezależnej od tlenu. Burn i in. zidentyfikowali metylotransferazę (EanA) i sulfotransferazę (EanB) w tej beztlenowej bakterii błotnej. Jak pokazano na rysunku, EanA katalizuje konwersję histydyny do betainy histydyny, a następnie EanB, w warunkach beztlenowych, przenosi atom siarki do pierścienia imidazolowego betainy histydyny, tworząc EGT. Chociaż szlak biosyntezy beztlenowej jest prostszy, szybkości katalityczne EanA i EanB są znacznie niższe niż EgtD i EgtB na szlaku biosyntezy tlenowej. Dlatego szlak biosyntezy tlenowej pozostaje dominującym sposobem biosyntezy EGT.

Perspektywy zastosowań

Ergotioneina ma silne właściwości przeciwutleniające i przeciwstarzeniowe i ma szerokie perspektywy zastosowania w przemyśle spożywczym, kosmetycznym, żywności funkcjonalnej i biofarmaceutycznym. Jego zastosowanie w dziedzinie urody i pielęgnacji skóry jest szczególnie widoczne, co czyni go ważnym składnikiem produktów przeciwstarzeniowych.

Do jego głównych zalet należą:

1. Przeciwutleniacz i działanie przeciwstarzeniowe: Silne właściwości przeciwutleniające ergotioneiny skutecznie zwalczają wolne rodniki, zmniejszają uszkodzenia oksydacyjne komórek skóry, opóźniają starzenie się skóry oraz zmniejszają zmarszczki i zwiotczenie.
2. Wybielanie i redukcja plam: Hamuje produkcję i odkładanie się melaniny, poprawia pigmentację i matowość oraz rozjaśnia koloryt skóry.
3. Działa przeciwzapalnie i łagodząco: Zmniejsza stany zapalne skóry, skutecznie łagodzi zaczerwienienia i swędzenie, wzmacnia barierę ochronną skóry i zwiększa jej odporność.
4. Nawilżanie i naprawa: Skutecznie poprawia funkcję barierową skóry, poprawia nawilżenie skóry oraz wspomaga naprawę i regenerację uszkodzonej skóry.
5. Fotoprotekcja i ochrona przed uszkodzeniami UV: Promieniowanie ultrafioletowe jest jednym z głównych winowajców starzenia się skóry. Ergotioneina może zmniejszać uszkodzenia skóry spowodowane promieniowaniem ultrafioletowym, chronić skórę przed fotostarzeniem i zapewniać skuteczną ochronę przeciwsłoneczną.

Podsumuj

Ergotioneina, dzięki unikalnemu mechanizmowi przeciwutleniającemu i szerokiemu zakresowi zastosowań, zmienia branżę przeciwdziałającą starzeniu się. Dzięki przełomom w biologii syntetycznej i dogłębnym badaniom klinicznym może stać się jednym z kluczowych składników opóźniających starzenie się i poprawiających jakość życia. Dla konsumentów wybór produktów zawierających ergotioneinę o wysokiej czystości i naukowo opracowanych formach może być kluczem do walki ze skutkami czasu.