Ergotioneína, um azarão no mundo antienvelhecimento 

A ergotioneína (EGT) foi isolada pela primeira vez de fungos do ergot pelo cientista Charles Tanret em 1909, daí o seu nome. É um derivado de aminoácido natural amplamente distribuído em fungos, algumas plantas e animais. Na dieta humana, cogumelos, grãos e certos frutos do mar são suas principais fontes. Com a investigação aprofundada da ciência moderna, os efeitos notáveis ​​da ergotioneína foram gradualmente vindo à luz.

Princípios antienvelhecimento e mecanismos de ação

Efeitos antioxidantes duplos

Eliminação direta de radicais livres: o EGT pode neutralizar rapidamente várias espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies reativas de nitrogênio (RNS), incluindo ânion superóxido (O₂⁻), peróxido de hidrogênio (H₂O₂), radicais hidroxila (·OH) e oxigênio singleto (¹O₂). Este efeito de eliminação direto foi totalmente verificado em experimentos in vitro.

Vantagens comparativas

Regulação do sistema de defesa antioxidante: O EGT regula positivamente a expressão de genes antioxidantes a jusante (como HO-1, NQO1, SOD e CAT) ativando a via de sinalização KEAP1-NRF2. A translocação nuclear de NRF2 é regulada pelas vias de sinalização PI3K/AKT e PKC, e o EGT pode promover a liberação e translocação nuclear de NRF2 modulando o sensor de tiol de KEAP1.

Papel protetor na estabilidade do genoma

Reduzindo danos ao DNA: O EGT inibe efetivamente os danos ao DNA induzidos por ROS e RNS, particularmente no DNA mitocondrial (mtDNA). Estudos demonstraram que células sem transportadores de EGT apresentam níveis mais elevados de danos no DNA.

Promovendo o reparo do DNA: O EGT não apenas absorve a radiação ultravioleta (UV), mas também promove o reparo do DNA após a irradiação UV, protegendo as células da pele dos fotodanos.

Regulação de modificações epigenéticas

Afetando a síntese do doador de metila SAM: O EGT afeta indiretamente a disponibilidade de S-adenosilmetionina (SAM), regulando os níveis de glutationa (GSH), regulando assim a atividade de DNA metiltransferases (DNMTs) e histonas metiltransferases (HMTs).

Manutenção da homeostase dos íons de ferro livres: O EGT mantém a homeostase dos íons de ferro livres eliminando ROS, garantindo assim a atividade das desmetilases (como TETs e JmjC).

Interações com a via de sinalização Sirtuin:

Regulação positiva da expressão de SIRT1/SIRT6: EGT atrasa a senescência das células endoteliais e induz apoptose necrosante em células de câncer colorretal, regulando positivamente a expressão de SIRT1 e SIRT6.

Manutenção dos níveis de NAD⁺: O EGT aumenta a atividade da Sirtuína regulando o status redox celular e mantendo a relação NAD⁺/NADH.

Preparação Mmétodo

Método de extração natural:

O EGT é encontrado em produtos naturais, como fungos comestíveis, cravagem, cereais e tecidos animais. Os fungos comestíveis possuem alto teor de EGT e são uma importante fonte de EGT.

Contudo, o teor de EGT dos produtos naturais é geralmente muito baixo, exigindo grandes quantidades de matérias-primas para extração, resultando em elevados custos de extração. Além disso, questões como elevados níveis de impurezas e resíduos de medicamentos nas matérias-primas limitam a aplicação industrial de métodos de extração de produtos naturais.

Método de Síntese Química: A síntese química tradicional de EGT usa histidina como material de partida, sintetizando EGT em solução aquosa através de múltiplas etapas, incluindo tiolação, tioproteção, metilação e desproteção. Este método possui uma rota sintética longa e baixo rendimento. Nos últimos anos, estudos imitaram vias biossintéticas para melhorar a síntese química do EGT. Por exemplo, Erdelmeier et al. usaram histidina betaína, cisteína e ácido mercaptopropiônico como materiais de partida para sintetizar EGT usando uma reação simplificada em um único recipiente, evitando a introdução de grupos tioprotetores, encurtando a rota sintética e melhorando o rendimento.

A síntese química também apresenta alguns desafios. Por exemplo, a quiralidade do carbono α no grupo carboxila leva facilmente à racemização sob condições ácidas ou alcalinas, dificultando a obtenção de EGT de alta pureza óptica. Além disso, as matérias-primas necessárias para a síntese química são caras, o material de partida 2-mercaptoimidazol é difícil de preparar e o pós-processamento do produto também é um desafio. Portanto, os pesquisadores precisam otimizar e melhorar os métodos de síntese química para atender às necessidades da produção industrial em larga escala.

Fermentação microbiana: A obtenção de EGT por meio de biossíntese apresenta vantagens como matéria-prima prontamente disponível e custo relativamente baixo, tornando-se o principal método de preparação de EGT nos últimos anos. Na natureza, o EGT existe através de duas vias: biossíntese aeróbica e biossíntese anaeróbica.

Biossíntese Aeróbica de EGT

Muitos estudos elucidaram o processo biossintético do EGT. Basicamente, a via biossintética aeróbica do EGT pode ser dividida em vias bacterianas e fúngicas. Seebeck et al. elucidaram e reconstruíram a via biossintética aeróbica do EGT in vitro em Mycobacterium smegmatis, identificando cinco genes envolvidos na via: EgtA, EgtB, EgtC, EgtD e EgtE. Esses genes codificam glutamilcisteína sintase (EgtA), oxidase dependente de Fe2 + (EgtB), gama-glutamil transferase (EgtC), histidina metiltransferase dependente de S-adenosil metionina (SAM) (EgtD) e CS liase dependente de piridoxal fosfato (EgtE), respectivamente. Neste processo, o EgtA catalisa a condensação de glutamato e cisteína para gerar γ-glutamilcisteína; EgtB catalisa o acoplamento oxidativo na presença de oxigênio e sulfato ferroso, adicionando um grupo tiol da γ-glutamilcisteína à cadeia lateral da histidina betaína (sintetizada a partir de histidina e SAM catalisada por EgtD); EgtC então catalisa a formação adicional de sulfóxido de histidina betaína cisteína; finalmente, o EgtE catalisa a remoção de piruvato e amônia para gerar EGT.

Na via biossintética dos fungos, o EGT envolve principalmente dois genes sintase, Egt1 e Egt2. Bello et al. identificaram uma sintase específica, NcEgt1, em *Neurospora crassa*, que contém domínios semelhantes aos de EgtB e EgtD de *Mycobacterium smegmatis*. Egt1 participa de uma reação catalítica em duas etapas: primeiro, catalisa a conversão de histidina em histidina betaína e, em seguida, catalisa a combinação de histidina betaína e cisteína para formar histidina betaína sulfóxido de cisteína. Semelhante ao EgtE, o Egt2 catalisa a formação de EGT a partir de histidina, betaína e sulfóxido de cisteína. Conforme mostrado na figura, como apenas duas enzimas estão envolvidas, a via biossintética do EGT nos fungos é muito mais simples do que nas bactérias.

Biossíntese Anaeróbica de EGT

Uma biossíntese anaeróbica de EGT foi relatada em uma bactéria de lama estritamente anaeróbica (Chlorobium limicola), onde a biossíntese de EGT é realizada através de uma reação em duas etapas independente do oxigênio. Burn et al. identificaram metiltransferase (EanA) e sulfotransferase (EanB) nesta bactéria anaeróbica da lama. Como mostrado na figura, EanA catalisa a conversão de histidina em histidina betaína, e então EanB, sob condições anaeróbicas, transfere um átomo de enxofre para o anel imidazol da histidina betaína para gerar EGT. Embora a via de biossíntese anaeróbica seja mais simples, as taxas catalíticas de EanA e EanB são muito mais baixas do que as de EgtD e EgtB na via de biossíntese aeróbica. Portanto, a via de biossíntese aeróbica continua sendo o modo dominante de biossíntese de EGT.

Perspectivas de aplicação

A ergotioneína possui poderosas propriedades antioxidantes e antienvelhecimento e tem amplas perspectivas de aplicação nas indústrias alimentícia, cosmética, de alimentos funcionais e biofarmacêutica. Sua aplicação na área de beleza e cuidados com a pele é particularmente destacada, tornando-se um importante ingrediente em produtos antienvelhecimento.

Seus principais benefícios incluem:

1. Antioxidante e Antienvelhecimento: A poderosa capacidade antioxidante da ergotioneína combate eficazmente os radicais livres, reduz o dano oxidativo às células da pele, retarda o envelhecimento da pele e reduz rugas e flacidez.
2. Clareamento e redução de manchas: inibe a produção e deposição de melanina, melhora a pigmentação e o brilho e ilumina o tom da pele.
3. Anti-inflamatório e Calmante: Reduz a inflamação da pele, alivia eficazmente a vermelhidão e a comichão, fortalece a barreira protetora da pele e aumenta a sua resistência.
4. Hidratante e Reparador: Melhora eficazmente a função de barreira da pele, melhora a hidratação da pele e promove a reparação e regeneração da pele danificada.
5. Fotoproteção e proteção contra danos UV: A radiação ultravioleta é uma das principais culpadas do envelhecimento da pele. A ergotioneína pode reduzir os danos à pele causados ​​pela radiação ultravioleta, proteger a pele do fotoenvelhecimento e fornecer proteção solar eficaz.

Resumir

A ergotioneína, com seu mecanismo antioxidante único e ampla gama de aplicações, está remodelando a indústria antienvelhecimento. Com avanços na biologia sintética e investigação clínica aprofundada, pode tornar-se um dos principais ingredientes para retardar o envelhecimento e melhorar a qualidade de vida. Para os consumidores, a escolha de produtos de ergotioneína formulados cientificamente e de alta pureza pode ser a chave para combater os efeitos do tempo.