Ergothioneine, un cal întunecat în lumea anti-îmbătrânire 

Ergotioneina (EGT) a fost izolată pentru prima dată din ciupercile de ergot de către omul de știință Charles Tanret în 1909, de unde și numele. Este un derivat natural de aminoacid distribuit pe scară largă în ciuperci, unele plante și animale. În dieta umană, ciupercile, cerealele și anumite fructe de mare sunt principalele sale surse. Odată cu cercetările aprofundate ale științei moderne, efectele remarcabile ale ergotioninei au ieșit treptat la lumină.

Principii și mecanisme de acțiune anti-îmbătrânire

Efecte antioxidante duble

Captarea directă a radicalilor liberi: EGT poate neutraliza rapid diverse specii reactive de oxigen (ROS) și specii reactive de azot (RNS), inclusiv anion superoxid (O₂⁻), peroxid de hidrogen (H₂O₂), radicali hidroxil (·OH) și oxigen singlet (¹O₂). Acest efect direct de captare a fost pe deplin verificat în experimente in vitro.

Avantaje comparative

Reglarea sistemului de apărare antioxidantă: EGT reglează expresia genelor antioxidante din aval (cum ar fi HO-1, NQO1, SOD și CAT) prin activarea căii de semnalizare KEAP1-NRF2. Translocarea nucleară a NRF2 este reglementată de căile de semnalizare PI3K/AKT și PKC, iar EGT poate promova eliberarea și translocarea nucleară a NRF2 prin modularea senzorului tiol al KEAP1.

Rol protector în stabilitatea genomului

Reducerea daunelor ADN: EGT inhibă eficient deteriorarea ADN-ului indusă de ROS și RNS, în special în ADN-ul mitocondrial (mtDNA). Studiile au arătat că celulele lipsite de transportatori EGT prezintă niveluri mai mari de deteriorare a ADN-ului.

Promovarea reparării ADN-ului: EGT nu numai că absoarbe radiațiile ultraviolete (UV), dar promovează și repararea ADN-ului după iradierea UV, protejând celulele pielii de deteriorarea foto.

Reglarea modificărilor epigenetice

Afectarea sintezei SAM donatorului de metil: EGT afectează indirect disponibilitatea S-adenosilmetioninei (SAM) prin reglarea nivelurilor de glutation (GSH), reglând astfel activitatea metiltransferazelor ADN (DNMT) și metiltransferazelor histonelor (HMT).

Menținerea homeostaziei ionilor de fier liber: EGT menține homeostazia ionilor de fier liber prin eliminarea ROS, asigurând astfel activitatea demetilazelor (cum ar fi TET și JmjC).

Interacțiuni cu calea de semnalizare Sirtuin:

Reglarea exprimării SIRT1/SIRT6: EGT întârzie senescența celulelor endoteliale și induce apoptoza necrozantă în celulele cancerului colorectal prin reglarea în creștere a expresiei SIRT1 și SIRT6.

Menținerea nivelurilor de NAD⁺: EGT îmbunătățește activitatea sirtuinei prin reglarea stării redox celulare și menținerea raportului NAD⁺/NADH.

Pregătirea Metod

Metoda de extracție naturală:

EGT se găsește în produsele naturale, cum ar fi ciupercile comestibile, ergotul, cerealele și țesuturile animale. Ciupercile comestibile au un conținut ridicat de EGT și sunt o sursă importantă de EGT.

Cu toate acestea, conținutul de EGT al produselor naturale este în general foarte scăzut, necesitând cantități mari de materii prime pentru extracție, rezultând costuri mari de extracție. În plus, probleme precum nivelurile ridicate de impurități și reziduuri de medicamente în materiile prime limitează aplicarea industrială a metodelor de extracție a produselor naturale.

Metoda de sinteză chimică: Sinteza chimică tradițională a EGT folosește histidina ca materie primă, sintetizând EGT în soluție apoasă prin mai multe etape, inclusiv tiolare, tioprotecție, metilare și deprotejare. Această metodă are un traseu sintetic lung și un randament scăzut. În ultimii ani, studiile au imitat căile biosintetice pentru a îmbunătăți sinteza chimică a EGT. De exemplu, Erdelmeier et al. a folosit histidină betaină, cisteină și acid mercaptopropionic ca materii prime pentru a sintetiza EGT folosind o reacție simplificată într-un singur vas, evitând introducerea grupărilor tioprotectoare, scurtând calea sintetică și îmbunătățind randamentul.

Sinteza chimică prezintă, de asemenea, unele provocări. De exemplu, chiralitatea carbonului a din grupa carboxil duce cu ușurință la racemizare în condiții acide sau alcaline, ceea ce face dificilă obținerea EGT de puritate optică ridicată. Mai mult, materiile prime necesare sintezei chimice sunt scumpe, materia primă 2-mercaptoimidazol este dificil de preparat, iar post-procesarea produsului este, de asemenea, o provocare. Prin urmare, cercetătorii trebuie să optimizeze și să îmbunătățească metodele de sinteză chimică pentru a răspunde nevoilor producției industriale la scară largă.

Fermentarea microbiană: Obținerea EGT prin biosinteză are avantaje, cum ar fi materii prime ușor disponibile și cost relativ scăzut, și a devenit principala metodă de preparare a EGT în ultimii ani. În natură, EGT există prin două căi: biosinteza aerobă și biosinteza anaerobă.

Biosinteza aerobă a EGT

Multe studii au elucidat procesul de biosinteză al EGT. Practic, calea biosintetică aerobă a EGT poate fi împărțită în căi bacteriene și fungice. Seebeck şi colab. a elucidat și reconstruit calea biosintetică aerobă a EGT in vitro în Mycobacterium smegmatis, identificând cinci gene implicate în cale: EgtA, EgtB, EgtC, EgtD și EgtE. Aceste gene codifică glutamilcisteină sintaza (EgtA), oxidază dependentă de Fe2+ (EgtB), gamma-glutamil transferaza (EgtC), histidin metiltransferaza dependentă de S-adenozil metionină (SAM) și piridoxal fosfat-dependentă (EgtE), respectiv C. În acest proces, EgtA catalizează condensarea glutamatului și a cisteinei pentru a genera γ-glutamilcisteină; EgtB catalizează cuplarea oxidativă în prezența oxigenului și a sulfatului feros, adăugând o grupare tiol din γ-glutamilcisteină la lanțul lateral al histidinei betaină (sintetizat din histidină și SAM catalizat de EgtD); EgtC catalizează apoi formarea în continuare a histidină betaină cisteină sulfoxid; în cele din urmă, EgtE catalizează îndepărtarea piruvatului și a amoniacului pentru a genera EGT.

În calea biosintetică fungică, EGT implică în principal două gene sintetaze, Egt1 și Egt2. Bello și colab. a identificat o sintază specifică, NcEgt1, în *Neurospora crassa*, care conține domenii similare cu cele din EgtB și EgtD ale *Mycobacterium smegmatis*. Egt1 participă la o reacție catalitică în două etape: mai întâi, catalizează conversia histidinei în histidin-betaină, apoi catalizează combinația de histidin-betaină și cisteină pentru a forma histidin-betain-cistein-sulfoxid. Similar cu EgtE, Egt2 catalizează formarea EGT din histidină, betaină și sulfoxid de cisteină. După cum se arată în figură, deoarece sunt implicate doar două enzime, calea de biosinteză a EGT în ciuperci este mult mai simplă decât cea în bacterii.

Biosinteza anaerobă a EGT

O biosinteză anaerobă a EGT a fost raportată într-o bacterie de nămol strict anaerobă (Chlorobium limicola), unde biosinteza EGT este realizată printr-o reacție în două etape, independentă de oxigen. Burn și colab. a identificat metiltransferaza (EanA) și sulfotransferaza (EanB) în această bacterie de nămol anaerobă. După cum se arată în figură, EanA catalizează conversia histidinei în histidin betaină, iar apoi EanB, în condiții anaerobe, transferă un atom de sulf în inelul imidazol al histidinei betaină pentru a genera EGT. Deși calea de biosinteză anaerobă este mai simplă, ratele catalitice ale EanA și EanB sunt mult mai mici decât cele ale EgtD și EgtB în calea de biosinteză aerobă. Prin urmare, calea de biosinteză aerobă rămâne modul dominant de biosinteză EGT.

Perspective de aplicare

Ergotioneina posedă proprietăți puternice antioxidante și anti-îmbătrânire și are perspective largi de aplicare în industria alimentară, cosmetică, alimentară funcțională și biofarmaceutică. Aplicarea sa în domeniul frumuseții și îngrijirii pielii este deosebit de proeminentă, făcându-l un ingredient important în produsele anti-îmbătrânire.

Principalele sale beneficii includ:

1. Antioxidant și anti-îmbătrânire: capacitatea antioxidantă puternică a ergotioninei combate în mod eficient radicalii liberi, reduce deteriorarea oxidativă a celulelor pielii, întârzie îmbătrânirea pielii și reduce ridurile și lăsarea.
2. Albire și reducere a petelor: Inhibă producția și depunerea de melanină, îmbunătățește pigmentarea și slăbirea și luminează tonul pielii.
3. Antiinflamator și calmant: Reduce inflamația pielii, ameliorează eficient roșeața și mâncărimea, întărește bariera protectoare a pielii și îi sporește rezistența.
4. Hidratant și reparator: îmbunătățește eficient funcția de barieră a pielii, îmbunătățește hidratarea pielii și promovează repararea și regenerarea pielii deteriorate.
5. Fotoprotecție și protecție împotriva daunelor UV: radiațiile ultraviolete sunt unul dintre principalii vinovați ai îmbătrânirii pielii. Ergotioneina poate reduce daunele pielii cauzate de radiațiile ultraviolete, protejează pielea de fotoîmbătrânire și oferă protecție solară eficientă.

Rezumă

Ergotioneina, cu mecanismul său antioxidant unic și gama largă de aplicații, remodelează industria anti-îmbătrânire. Cu progrese în biologia sintetică și cercetări clinice aprofundate, acesta poate deveni unul dintre ingredientele de bază pentru amânarea îmbătrânirii și îmbunătățirea calității vieții. Pentru consumatori, alegerea produselor cu ergotioneină de înaltă puritate, formulate științific, poate fi o cheie pentru combaterea efectelor timpului.