Эрготионеин – темная лошадка в мире борьбы со старением 

Эрготионеин (ЭГТ) был впервые выделен из грибов спорыньи ученым Чарльзом Танретом в 1909 году, отсюда и его название. Это природное производное аминокислоты, широко распространенное в грибах, некоторых растениях и животных. В рационе человека его основными источниками являются грибы, зерновые и некоторые морепродукты. Благодаря углубленным исследованиям современной науки замечательные эффекты эрготионеина постепенно стали известны.

Антивозрастные принципы и механизмы действия

Двойной антиоксидантный эффект

Прямое удаление свободных радикалов: EGT может быстро нейтрализовать различные активные формы кислорода (ROS) и активные формы азота (RNS), включая супероксид-анион (O₂⁻), перекись водорода (H₂O₂), гидроксильные радикалы (·OH) и синглетный кислород (¹O₂). Этот эффект прямого поглощения был полностью подтвержден в экспериментах in vitro.

Сравнительные преимущества

Регуляция системы антиоксидантной защиты: EGT усиливает экспрессию нижестоящих антиоксидантных генов (таких как HO-1, NQO1, SOD и CAT) путем активации сигнального пути KEAP1-NRF2. Ядерная транслокация NRF2 регулируется сигнальными путями PI3K/AKT и PKC, а EGT может способствовать высвобождению и ядерной транслокации NRF2 путем модуляции тиолового сенсора KEAP1.

Защитная роль в стабильности генома

Уменьшение повреждения ДНК: EGT эффективно ингибирует повреждение ДНК, вызванное АФК и РНС, особенно в митохондриальной ДНК (мтДНК). Исследования показали, что клетки, лишенные транспортеров EGT, демонстрируют более высокий уровень повреждения ДНК.

Содействие восстановлению ДНК: EGT не только поглощает ультрафиолетовое (УФ) излучение, но также способствует восстановлению ДНК после УФ-облучения, защищая клетки кожи от фотоповреждений.

Регуляция эпигенетических модификаций

Влияние на синтез донора метила SAM: EGT косвенно влияет на доступность S-аденозилметионина (SAM), регулируя уровни глутатиона (GSH), тем самым регулируя активность ДНК-метилтрансфераз (DNMT) и гистон-метилтрансфераз (HMT).

Поддержание гомеостаза свободных ионов железа: EGT поддерживает гомеостаз свободных ионов железа, удаляя АФК, обеспечивая тем самым активность деметилаз (таких как TET и JmjC).

Взаимодействие с сигнальным путем сиртуина:

Повышение экспрессии SIRT1/SIRT6: EGT задерживает старение эндотелиальных клеток и индуцирует некротизирующий апоптоз в клетках колоректального рака за счет повышения экспрессии SIRT1 и SIRT6.

Поддержание уровня НАД⁺: EGT усиливает активность сиртуина, регулируя окислительно-восстановительный статус клеток и поддерживая соотношение НАД⁺/НАДН.

Подготовка Mметод

Естественный метод извлечения:

ЭГТ содержится в натуральных продуктах, таких как съедобные грибы, спорынья, злаки и ткани животных. Съедобные грибы имеют высокое содержание ЭГТ и являются важным источником ЭГТ.

Однако содержание EGT в натуральных продуктах, как правило, очень низкое, что требует большого количества сырья для экстракции, что приводит к высоким затратам на добычу. Кроме того, такие проблемы, как высокий уровень примесей и остатков лекарств в сырье, ограничивают промышленное применение методов экстракции натуральных продуктов.

Метод химического синтеза: Традиционный химический синтез ЭГТ использует гистидин в качестве исходного материала, синтезируя ЭГТ в водном растворе посредством нескольких стадий, включая тиолирование, тиозащиту, метилирование и снятие защиты. Этот метод имеет длительный путь синтеза и низкий выход. В последние годы исследования имитировали пути биосинтеза для улучшения химического синтеза ЭГТ. Например, Эрдельмейер и др. использовали гистидин-бетаин, цистеин и меркаптопропионовую кислоту в качестве исходных материалов для синтеза EGT с использованием упрощенной однореакторной реакции, избегая введения тиозащитных групп, сокращая путь синтеза и улучшая выход.

Химический синтез также представляет некоторые проблемы.. Например, хиральность α-углерода в карбоксильной группе легко приводит к рацемизации в кислых или щелочных условиях, что затрудняет получение ЭГТ высокой оптической чистоты. Кроме того, сырье, необходимое для химического синтеза, дорогое, исходный материал 2-меркаптоимидазол трудно получить, а последующая обработка продукта также сложна. Поэтому исследователям необходимо оптимизировать и совершенствовать методы химического синтеза для удовлетворения потребностей крупномасштабного промышленного производства.

Микробная ферментация: Получение ЭГТ путем биосинтеза имеет такие преимущества, как легкодоступное сырье и относительно низкая стоимость, и в последние годы оно стало основным методом приготовления ЭГТ. В природе ЭГТ существует двумя путями: аэробным биосинтезом и анаэробным биосинтезом.

Аэробный биосинтез ЭГТ

Многие исследования прояснили процесс биосинтеза ЭГТ. По сути, аэробный путь биосинтеза ЭГТ можно разделить на бактериальный и грибковый пути. Зеебек и др. выяснили и реконструировали аэробный путь биосинтеза EGT in vitro у Mycobacterium smegmatis, идентифицировав пять генов, участвующих в этом пути: EgtA, EgtB, EgtC, EgtD и EgtE. Эти гены кодируют глутамилцистеинсинтазу (EgtA), Fe2+-зависимую оксидазу (EgtB), гамма-глутамилтрансферазу (EgtC), S-аденозилметионин (SAM)-зависимую гистидинметилтрансферазу (EgtD) и пиридоксальфосфат-зависимую C-S-лиазу (EgtE) соответственно. В этом процессе EgtA катализирует конденсацию глутамата и цистеина с образованием γ-глутамилцистеина; EgtB катализирует окислительное сочетание в присутствии кислорода и сульфата железа, присоединяя тиоловую группу из γ-глутамилцистеина к боковой цепи бетаина гистидина (синтезированного из гистидина и SAM, катализируемого EgtD); Затем EgtC катализирует дальнейшее образование гистидин-бетаин-цистеинсульфоксида; наконец, EgtE катализирует удаление пирувата и аммиака с образованием EGT.

В пути биосинтеза грибов EGT в основном включает два гена синтазы: Egt1 и Egt2. Белло и др. идентифицировали специфическую синтазу NcEgt1 у *Neurospora crassa*, которая содержит домены, аналогичные доменам EgtB и EgtD *Mycobacterium smegmatis*. Egt1 участвует в двухэтапной каталитической реакции: сначала он катализирует превращение гистидина в гистидин-бетаин, а затем катализирует соединение гистидина-бетаина и цистеина с образованием гистидин-бетаина-цистеинсульфоксида. Подобно EgtE, Egt2 катализирует образование EGT из гистидина, бетаина и сульфоксида цистеина. Как показано на рисунке, поскольку в процессе участвуют только два фермента, путь биосинтеза ЭГТ у грибов намного проще, чем у бактерий.

Анаэробный биосинтез ЭГТ

Сообщалось об анаэробном биосинтезе ЭГТ у строго анаэробной грязевой бактерии (Chlorobium limicola), где биосинтез ЭГТ осуществляется посредством двухэтапной реакции, независимой от кислорода. Берн и др. идентифицировали метилтрансферазу (EanA) и сульфотрансферазу (EanB) у этой анаэробной грязевой бактерии. Как показано на рисунке, EanA катализирует превращение гистидина в гистидинбетаин, а затем EanB в анаэробных условиях переносит атом серы на имидазольное кольцо гистидинбетаина с образованием ЭГТ. Хотя анаэробный путь биосинтеза проще, каталитические скорости EanA и EanB намного ниже, чем у EgtD и EgtB при аэробном пути биосинтеза. Таким образом, аэробный путь биосинтеза остается доминирующим способом биосинтеза ЭГТ.

Перспективы применения

Эрготионеин обладает мощными антиоксидантными и антивозрастными свойствами и имеет широкие перспективы применения в пищевой, косметической, функциональной пищевой и биофармацевтической промышленности. Его применение особенно заметно в сфере красоты и ухода за кожей, что делает его важным ингредиентом в антивозрастных продуктах.

Его основные преимущества включают в себя:

1. Антиоксидант и омоложение: мощные антиоксидантные свойства эрготионеина эффективно борются со свободными радикалами, уменьшают окислительное повреждение клеток кожи, замедляют старение кожи, уменьшают морщины и провисание.
2. Отбеливание и уменьшение пятен: подавляет выработку и отложение меланина, улучшает пигментацию и тусклость, а также осветляет тон кожи.
3. Противовоспалительное и успокаивающее действие: уменьшает воспаление кожи, эффективно снимает покраснение и зуд, укрепляет защитный барьер кожи и повышает ее сопротивляемость.
4. Увлажнение и восстановление: эффективно улучшает барьерную функцию кожи, повышает гидратацию кожи, способствует восстановлению и регенерации поврежденной кожи.
5. Фотозащита и защита от УФ-повреждений. Ультрафиолетовое излучение является одним из главных виновников старения кожи. Эрготионеин может уменьшить повреждение кожи, вызванное ультрафиолетовым излучением, защитить кожу от фотостарения и обеспечить эффективную защиту от солнца.

Подвести итог

Эрготионеин с его уникальным антиоксидантным механизмом и широким спектром применения меняет индустрию борьбы со старением. Благодаря прорывам в синтетической биологии и углубленным клиническим исследованиям он может стать одним из основных ингредиентов для замедления старения и улучшения качества жизни. Для потребителей выбор продуктов с эрготионеином высокой чистоты, разработанных с научной точки зрения, может стать ключом к борьбе с последствиями времени.